Wise Guys ist ein strategisches Brettspiel, das im aufregenden Chicago der 1920er Jahre spielt, wo Spieler rivalisierende Gangs werden, die als "Rum Runners" Erfolg haben wollen. Durch Verhandlungen, Allianzen und Konflikte kontrollieren die Spieler Standorte zum Handel mit Alkohol, beeinflussen die Politik und überlisten ihre Konkurrenten. Das Spiel erfordert diskretes Verkaufen, um unerwünschte Aufmerksamkeit zu vermeiden und Gewinne zu sichern.
Das Spiel erstreckt sich über sechs Runden, in denen jeder Spieler strategisch durch das Stadtgitter navigiert, um Ressourcen, Bargeld und Einfluss zu erlangen. Erfolg hängt von klugem Handel, territorialem Ausbau und dem Navigieren durch die knifflige Dynamik von Unterweltallianzen ab.
Die Gang mit dem höchsten Bargeldbetrag am Ende geht als Sieger hervor.